O semaglutide está causando impacto no cenário médico com sua eficácia no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 e obesidade. De pessoas comuns a estrelas, muitos estão elogiando sua marca de antidiabetes Ozempic e a marca de perda de peso Wegovy.
Embora vários estudos e ensaios clínicos tenham comprovado a eficácia do semaglutide, vale a pena entender como ele funciona exatamente. Na farmacologia, o estudo das propriedades e dos efeitos dos medicamentos, o “mecanismo de ação” é o processo bioquímico por trás da eficácia de um medicamento.
Neste artigo, examinaremos mais de perto a estrutura e a natureza da semaglutida. Além disso, explicaremos como ele funciona para ajudar a regular os níveis de açúcar no sangue e promover a perda de peso. Também falaremos sobre a eficácia clínica e o perfil de segurança da semaglutida, citando importantes corpos de pesquisa. Continue lendo para descobrirmos o mecanismo de ação da semaglutida.
O que é semaglutide?
Antes de mais nada, é essencial que você defina a semaglutida. O que é exatamente?
Definição e classificação de semaglutide
No trato gastrointestinal inferior está o hormônio GLP-1, que, após o consumo de alimentos, produz e secreta insulina do pâncreas. A insulina é um hormônio que reduz a quantidade de glicose, um tipo de açúcar, na corrente sanguínea. Ela também ajuda a facilitar o movimento da glicose para as células do corpo, onde será usada ou armazenada como energia.
O semaglutide é classificado como um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon ou GLP-1 Ra, usado para tratar o diabetes tipo 2 e a obesidade. Basicamente, o GLP-1 Ras imita o funcionamento do hormônio GLP-1. Sempre que os níveis de açúcar no sangue estão altos, o semaglutide ajuda o pâncreas a liberar a quantidade certa de insulina. Um GLP-1 Ras também ajuda a desacelerar o movimento dos alimentos, reduzindo o apetite e estimulando a perda de peso.
Estudos iniciais
Antes da aprovação do semaglutide pela FDA, os cientistas realizaram inúmeras pesquisas para investigar sua eficácia no diabetes.
A 2014 estudo comparou a eficácia da semaglutide em participantes que tinham diabetes tipo 2. Aqueles que receberam semaglutide tiveram uma queda significativa em seus níveis de HbA1c em comparação com os do grupo placebo. Os níveis de HbA1c referem-se aos resultados de um exame de sangue que indica se você é pré-diabético ou diabético.
Outro estudo comparou a eficácia do semaglutide uma vez por semana com a do medicamento antidiabetes liraglutide uma vez por dia em pacientes com diabetes tipo 2. Ambos os participantes experimentaram uma redução nos níveis de açúcar no sangue, com uma redução maior naqueles que tomaram semaglutide.
Desenvolvimento e aprovação do semaglutide
Após décadas de pesquisa, os cientistas fizeram um grande avanço com o desenvolvimento do GLP-1 Ras, como o semaglutide. Aqui está uma linha do tempo.
1960s: Identificação dos hormônios incretina
- Os cientistas comprovam que o trato gastrointestinal secreta hormônios incretinaou hormônios que reduzem os níveis de açúcar no sangue.
Décadas de 1980 a 1990: Descoberta do GLP-1 e seu papel
- Pesquisadores descobrem o GLP-1.
- Na década de 1990, estudos mostraram que o GLP-1 não apenas desencadeava a liberação de insulina, mas também inibia a secreção de glucagon-um hormônio que normalmente aumenta os níveis de açúcar no sangue para que o fígado libere a glicose armazenada.
Início dos anos 2000: GLP-1 e os primeiros agonistas do receptor de GLP-1
- Os cientistas começaram a investigar como o GLP-1 poderia estimular a secreção de insulina sem desencadear a hipoglicemia, uma condição em que os níveis de açúcar no sangue ficam mais baixos do que o normal.
- Em meados dos anos 2000, os cientistas desenvolveram os primeiros GLP-1 Ras, exenatide e liraglutide.
2012: Descoberta e desenvolvimento do semaglutide
- Em 2012, a empresa farmacêutica dinamarquesa Novo Nordisk descobriu e desenvolveu o semaglutide.
2017-2021: Aprovações da FDA
- Ozempic, a marca antidiabetes da semaglutide, recebeu aprovação da FDA em 2017.
- Sua outra marca antidiabetes, Rybelsius, recebeu aprovação da FDA em 2019.
- Wegovy, o medicamento para perda de peso da semaglutide, recebe sinal verde da FDA em 2021.
Entendendo os receptores de GLP-1
Para saber como a semaglutide funciona, você precisará entender as proteínas em nível molecular.
Aminoácidos e proteínas
Os aminoácidos são os blocos de construção das proteínas, que são moléculas vitais nos organismos vivos. Eles são compostos minúsculos com carbono, hidrogênio, oxigênio, nitrogênio e, às vezes, enxofre.
Para que o corpo humano funcione adequadamente, ele precisa de 20 tipos diferentes de aminoácidos essenciais dos alimentos.
Longas cadeias de aminoácidos formam as proteínas do corpo, que se ligam a outras proteínas por meio de ligações covalentes de peptídeos. Com os aminoácidos, o corpo pode construir e reparar ossos e músculos para produzir hormônios e enzimas para obter energia.
Proteínas G e insulina
As proteínas G são proteínas que atuam como um interruptor molecular, enviando sinais dos receptores celulares para o interior da célula. Esses sinais são vitais para as funções corporais, como crescimento e diferenciação celular, regulação hormonal, resposta imunológica e contração muscular. Além disso, também é essencial para o relaxamento, bem como para a neurotransmissão e a percepção do paladar e do olfato.
Os receptores de GLP-1 reagem ao GLP-1. Quando o GLP-1 se liga aos receptores de GLP-1, ele ativa determinadas ações celulares, como a secreção de insulina e a inibição do glucagon. O GLP-1 também promove o esvaziamento gástrico lento e reduz os níveis de apetite.
Os receptores de GLP-1 são comuns nas células beta do pâncreas, que produzem insulina, e nas células alfa, que inibem o glucagon. Eles também estão em tronco cerebral área postrema do tronco cerebral que controla o vômito, a pressão arterial, a fome e a sede. Essa descoberta sugere que os tratamentos que envolvem o GLP-1 também podem desempenhar uma função além da regulação dos níveis de açúcar no sangue.
Semaglutide e seu mecanismo de ação
Agora, entendemos a composição química da semaglutida e como ela é essencial para as funções do corpo. Agora podemos discutir como a semaglutida cria um efeito no organismo, no que diz respeito ao tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade ponderal.
Como o semaglutide é um agonista do receptor de GLP-1, ele pode reproduzir os efeitos do hormônio GLP-1. Dessa forma, ele regula os níveis de açúcar no sangue em jejum e após as refeições. Além disso, ele também promove a perda de peso. Aqui você encontra uma explicação mais abrangente de como isso funciona.
Ativação dos receptores de GLP-1
O semaglutide se liga e ativa os receptores de GLP-1 nas células beta do pâncreas, de forma semelhante ao funcionamento do GLP-1. Quando os níveis de açúcar no sangue estão altos, ele faz com que o pâncreas libere insulina no sangue, reduzindo a glicemia após as refeições.
Inibição do glucagon
Outro processo do mecanismo de ação da semaglutide é a inibição do glucagon, elevando os níveis de açúcar no sangue e estimulando a liberação de glicose. Como a semaglutide impede a liberação de glucagon, ela controla os níveis gerais de açúcar no sangue do corpo.
Diminui o esvaziamento gástrico
Estudos demonstraram que a semaglutida retardou a digestão ou o esvaziamento gástrico, resultando em uma sensação de saciedade muito tempo depois de uma refeição. De fato, os participantes retiveram 37% de uma refeição sólida, mesmo que ela tivesse sido quatro horas desde que você comeu. Como as pessoas que tomavam semaglutide se sentiam saciadas por mais tempo, elas não sentiam fome com tanta frequência, reduzindo o apetite e a ingestão de alimentos.
Redução do apetite e controle de peso
Como os receptores de GLP-1 estão tanto na periferia quanto no sistema nervoso central, a ligação da semaglutida desencadeia um comportamento alterado. Em particular, descobriu-se que o semaglutide reduzir o desejo de comerespecialmente o de alimentos gordurosos, em participantes que sofrem de obesidade.
Como o semaglutide reduziu o desejo por comida, ele também aumentou a sinalização de recompensa da dopamina. A dopamina é um tipo de neurotransmissor no cérebro que desencadeia sensações de prazer, satisfação, motivação e aprendizado.
Em um estudo de 2023, os pesquisadores recompensaram os camundongos com sacarose sempre que eles realizavam uma ação à qual estavam condicionados. A cada vez, os pesquisadores os injetavam com semaglutide.
Os pesquisadores observaram que a semaglutide reduziu as recompensas dos camundongos enquanto a atividade dos neurônios dopaminérgicos aumentava na área tegmental ventral do cérebro. Isso deixava os camundongos cada vez mais saciados, mesmo quando os pesquisadores não os recompensavam tanto.
Farmacocinética e farmacodinâmica do semaglutide
Embora tenhamos abordado o processo bioquímico por trás da semaglutida no organismo, também vale a pena examinar sua farmacocinética e farmacodinâmica. A farmacocinética é o estudo da reação do organismo a um medicamento, enquanto a farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos do medicamento.
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção
A 2017 estudo analisou como o corpo processava e excretava uma dose de semaglutide subcutânea ou injetada. Os pesquisadores marcaram a semaglutide com uma substância radioativa e monitoraram sua jornada nos corpos de humanos, macacos e camundongos saudáveis.
Em seguida, os pesquisadores mediram a quantidade de radioatividade no sangue, na urina e nas fezes dos participantes. Com isso, eles descobriram que a semaglutida permaneceu intacta no sangue e foi metabolizada antes de ser excretada. A urina foi a forma mais comum de excreção de semaglutide em humanos e animais do que a defecação.
A clivagem proteolítica também desempenhou um papel no metabolismo da semaglutida. A clivagem proteolítica é o processo em que as ligações peptídicas entre os aminoácidos são rompidas. Outro processo, a beta-oxidação, em que as moléculas de ácidos graxos são quebradas, também metabolizou a semaglutida.
Um estudo separado mostrou que, depois que o corpo absorve o semaglutide, ele circula na corrente sanguínea antes de ser metabolizado e excretado.
Pesquisa em andamento
Espera-se muito do semaglutide, dado o volume de evidências que sustentam sua segurança e eficácia.
O professor Carel le Roux é o diretor do Laboratório de Medicina Metabólica do Centro de Pesquisa de Complicações do Diabetes da University College Dublin. De acordo com ele, as empresas farmacêuticas estão revertendo sua abordagem para testar novos medicamentos.
Você se lembra de como a Novo Nordisk desenvolveu as marcas de perda de peso do semaglutide depois de descobrir seus benefícios secundários de controle de peso? Desta vez, os fabricantes de medicamentos estão desenvolvendo medicamentos para a obesidade antes de desenvolverem os medicamentos para o diabetes.
“As empresas costumavam primeiro reduzir o risco do tratamento usando-o para diabetes e depois expandi-lo para a doença da obesidade”, disse le Roux. “O que estamos vendo agora é que as empresas estão fazendo o oposto. Acho que você verá medicamentos desenvolvidos para a obesidade sendo usados em pessoas com diabetes e verá medicamentos desenvolvidos para diabetes que serão usados em pessoas com obesidade. Isso será bidirecional”.
Até o final de 2024, seis estudos clínicos sobre obesidade serão concluídos. Esses estudos têm como objetivo apoiar o desenvolvimento não apenas de medicamentos para GLP-1. Além disso, eles também visam apoiar os inibidores da monoacilglicerol aciltransferase 2 (MGAT2) e os inibidores do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP).
A inibição da MGAT2 tem sido associada à perda de peso por meio do controle da regulação dos hormônios intestinais e do gasto de energia. Os níveis de CGRP, por sua vez, são geralmente mais altos em pessoas com obesidade.
O que está por vir
A descoberta do GLP-1 abriu caminho para o desenvolvimento de medicamentos eficazes antidiabéticos e para perda de peso, como o semaglutide. Compreender os efeitos dos receptores de GLP-1 é vital para o crescimento das pesquisas que investigam a função dos hormônios intestinais na regulação do açúcar no sangue e no controle de peso.
2024 certamente será um ano crucial na pesquisa sobre obesidade. Isso se deve ao fato de que as empresas farmacêuticas descobrirão o potencial mais profundo do GLP-1 e das enzimas para promover a perda de peso e o diabetes.
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